НЕЙРОЕНДОКРИННІ ПУХЛИНИ

Нейроендокринні новоутворення (НЕН) являють собою пухлини, які трапляються нечасто. За статистикою, на НЕН припадає 0,5 % від усіх злоякісних новоутворень. НЕН походять з дифузної ендокринної системи, клітини якої відзначаються частково неврологічними та частково ендокринними ознаками. Оскільки ця система поширена по всьому організму, НЕН можуть виникати в будь-яких органах, де в нормі є ендокринні клітини: у шлунково-кишковому тракті, легенях, тимусі, нирках, яєчниках, передміхуровій, молочній та щитоподібній залозах, шкірі. У двох третинах випадків вони виникають у гастроентеропанкреатичному тракті (ГЕП), особливо в тонкому кишечнику.

НЕН — це гетерогенна група пухлин, які відрізняються клінічною та біологічною специфікою. Тому їх лікування вимагає комплексної стратегії, яку визначає мультидисциплінарна команда фахівців, як-то патоморфолог, хіміотерапевт, хірург, лікар ядерної медицини, ендокринолог, гастроентеролог, інтервенційний радіолог, дієтолог, онколог-радіолог. Принципово, щоб комплекс лікувальних заходів був орієнтований на клінічний стан конкретного пацієнта.

З клінічної точки зору та наявності або відсутності клінічного синдрому, НЕН поділяють на дві групи: функціонально активні та функціонально неактивні пухлини. Функціонально активні пухлини продукують різні гормони, які спричиняють специфічні симптоми у майже 30 % пацієнтів. Функціонально неактивні пухлини найчастіше не мають специфічних симптомів, тому їх діагностика являє певні труднощі.

Відомі різноманітні синдроми, пов’язані з функціонуючими НЕН, найвідомішим поміж яких є карциноїдний синдром, який найчастіше виявляється почервонінням обличчя (так звані припливи) та діареєю.

НЕН гастроентеропанкреатичного тракту за патологоанатомічними ознаками та на підставі індексу проліферації (кількість пухлинних клітин у фазі відтворення) розподіляють на три класи:

І клас — Ki67 < 2 % і/або індекс частоти мітозів < 2 HPF (поля зору під великим збільшенням) = G1;

ІІ клас — Ki67 3–20 % і/або індекс частоти мітозів 2–20 HPF = G2;

ІІІ клас — Ki67 > 20 % і/або Ki67 > 20 HPF = G3.

Перші дві групи, G1 і G2, мають назву нейроендокринні пухлини (НЕП), водночас як третя група, G3, утворює нейроендокринні карциноми (НЕК).

Для легеневих НЕН застосовують іншу класифікацію, також розроблену ВООЗ: типовий карциноїд і атиповий карциноїд (менш агресивні форми), крупноклітинна нейроендокринна карцинома та дрібноклітинна нейроендокринна карцинома (найагресивніша).

Здебільшого карциноми розвиваються швидко, для їх лікування застосовують хіміотерапію. Пухлини G1 та типові карциноїдні пухлини зазвичай розвиваються повільно, тому при їх терапії використовують неінтенсивні лікарські засоби — аналоги соматостатину (октреотид (octreotide) або ланреотид (lanreotide)). Пухлини G2 й атипові карциноїдні пухлини можуть виявлятися по-різному, тому їх лікують відповідно до характерних особливостей.

Майже 5–10 % НЕН ГЕП є спадковими та можуть виникнути у межах множинних ендокринних неоплазій (МЕН): МЕН-1, Мен-2, хвороба фон Гіппеля-Ліндау (ВГЛ), нейрофіброматоз типу 1 (хвороба фон Реклінгхаузена, NF1) і туберозний склероз. Лікар може запідозрити ці синдроми з огляду на сімейний анамнез, вік виникнення НЕН та специфічну клінічну інформацію. Визначення правильної класифікації та генетичної схильності вимагає проведення генетичного обстеження.

Множинні ендокринні неоплазії (МЕН) є спадковими форми НЕН і складаються з двох типів: МЕН-1 і Мен-2. МЕН-1 являє собою поєднання аденом гіпофіза, ендокринних новоутворень підшлункової залози та гіперпаратиреозу. Гіперкальціємія через гіперпаратиреоз є найчастішим клінічним виявом МЕН-1. Синдром МЕН-2 пов’язаний з медулярною карциномою щитоподібної залози (МКЩЗ). Її найчастішою формою є         МЕН-2A, що виникає у 90 % випадків з МКЩЗ, у 50% випадків — з феохромоцитомою та гіперпаратиреозом. При MEН-2B, крім МКЩЗ і феохромоцитоми, трапляється гангліонейроматоз слизових оболонок і шлунково-кишкового тракту та спостерігається марфаноподібний зовнішній вигляд.

Переважна більшість НЕН не є спадковими, здебільшого їх виникнення є спорадичним. Для них не існує спеціальної профілактики. Для правильної діагностики МЕН у більшості випадків принципово важливо знати, що вони собою являють, отже, підозрювати їх існування.

Для пацієнтів з діагностованою НЕН алгоритм лікування складається з трьох аспектів:

  1. остаточний діагноз;
  2. належне визначення стадії;
  3. прогностична оцінка.

Остаточний діагноз НЕН є тільки патологоанатомічним. Саме патоморфолог має підтвердити нейроендокринну природу новоутворення, наприклад, аденокарцинома з нейроендокринними компонентами. Слід зазначити, що визначення стадії та специфічна терапія щодо нейроендокринної пухлини будуть проводитися тільки у випадках чистого НЕН.

Встановлення діагнозу вимагає проведення двох типів обстеження:

– візуалізації (комп’ютерної томографії (КТ) або магнітнорезонансної томографії (МРТ) та морфо-функціонального (виявлення рецепторів соматостатину з використанням сцинтиграфії з міченим октреотидом, октреотидного сканування або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з галієм-68). У разі нейроендокринних карцином використовують ПЕТ/КТ з фтордезоксиглюкозою.

Також доцільно отримати два фрагменти патоморфологічних даних: диференціацію та індекс проліферації (Ki67 або індекс частоти мітозів); два фрагменти функціональних даних (ПЕТ з фтордезоксиглюкозою або ПЕТ з галієм 68) і один фрагмент радіологічних даних.

Після чіткого виявлення характеристик пухлини та її класифікації, розроблюють негайні та віддалені завдання лікування. Вибір методу лікування практично завжди визначається внаслідок мультидисциплінарного обговорення. Принципово важливим є визначення загальної стратегії лікування, а не кожної окремої терапії, клінічних показань і технічної можливості цього специфічного лікування.

Останнім часом збільшилася кількість доступних методів лікування,  які складаються з:

  • хірургічної резекції метастазів та/або первинної пухлини;
  • хіміотерапії, інтерферону, аналогів соматостатину, молекулярно-націлених препаратів (зокрема, еверолімусу (everolimus) та сунітинібу (sunitinib));
  • рецепторної радіонуклідної терапії, яку застосовують до неоперабельних або метастатичних НЕН, експресуючих рецепторів до соматостатину. Ці рецептори, виявлені з використанням методів ядерної медицини (octreoscan® або ПЕТ/КT з галієм 68-Dota), є мішенню лікарського препарату, що складається з аналога соматостатину, пов’язаного з радіоізотопом (індій-111-октреотид, 131-I-MIBG або, останнім часом,            лютецій-177);
  • місцевих методів лікування печінки з використанням інвазивної радіології (трансартеріальна хіміоемболізація, внутрішньоартеріальна емболізація;
  • радіочастотної абляції;
  • хіміоемболізації, яка виділяє лікарський препарат гранулами (DEB-TACE);
  • стереотаксичної радіотерапії.